Éliminer le gène SRC

Nov 25, 2023

Des chercheurs du Baylor College of Medicine ont découvert un régulateur crucial de la réponse immunitaire anticancéreuse qui pourrait changer la donne dans la lutte contre le cancer. Publiée dans les Actes de l’Académie nationale des sciences, l’étude montre que dans des modèles animaux de cancer du sein et de la prostate, l’élimination du gène SRC-3, en particulier dans un type de cellule immunitaire appelée cellules T régulatrices (Tregs), a déclenché une réponse anticancéreuse à vie qui a éradiqué la tumeur sans les effets secondaires typiques observés avec d’autres thérapies.

En outre, le transfert de Tregs sans SRC-3 à des animaux porteurs de tumeurs cancéreuses du sein a également entraîné l’élimination à long terme de la tumeur sans effets secondaires négatifs. Les résultats encouragent la poursuite d’autres recherches pour déterminer la valeur de cette approche pour traiter la maladie humaine.

« Il y a plus de 30 ans, mon laboratoire a découvert une protéine que nous avons appelée coactivateur des récepteurs stéroïdiens (SRC) qui est nécessaire à la régulation efficace de l’activité des gènes », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Bert W. O’Malley, chancelier et professeur de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor. « Depuis lors, nous avons découvert qu’une famille de SRC (SRC-1, SRC-2 et SR-3), régule l’activité d’une variété de fonctions cellulaires. »

Au fil des ans, le laboratoire O’Malley et ses collègues se sont particulièrement intéressés au SRC-3 et à son rôle dans le cancer. Le SRC-3 est non seulement fortement exprimé dans tous les cancers humains et joue un rôle dans la croissance du cancer, mais il est également fortement exprimé dans les Tregs qui régulent la réponse immunitaire au cancer. Intrigués par l’abondance de SRC-3 dans Tregs et soupçonnant qu’il pourrait jouer un rôle dans le contrôle de la progression du cancer, O’Malley et ses collègues ont étudié l’effet de l’élimination du gène SRC-3 dans Tregs sur la croissance du cancer du sein.

L’équipe a généré des souris dépourvues du gène SRC-3 uniquement dans les Tregs (SRC-3 knock-outs), puis a comparé la progression du cancer du sein chez ces souris avec la progression chez les souris qui avaient le gène SRC-3.

« Nous avons été surpris par les résultats », a déclaré O’Malley. « Les tumeurs du sein ont été éradiquées lors des KO SRC-3. Une injection ultérieure de cellules cancéreuses supplémentaires chez ces souris n’a pas donné naissance à de nouvelles tumeurs, ce qui montre qu’il n’était pas nécessaire de générer des knock-outs SRC-3 supplémentaires pour maintenir la résistance tumorale.

Il est important de noter que le transfert de ces cellules à des animaux porteurs de tumeurs du sein préétablies a également entraîné l’éradication du cancer. Nous avons obtenu des résultats similaires avec le cancer de la prostate. »

L’équipe a également découvert que les Tregs dépourvus de SRC-3 médiaient l’éradication tumorale de longue durée en modifiant efficacement l’environnement entourant la tumeur en un environnement favorisant son élimination.

En utilisant une variété de techniques de laboratoire, O’Malley et ses collègues ont découvert que les Tregs modifiés proliféraient largement et infiltraient préférentiellement les tumeurs du sein où ils libéraient des composés qui généraient une réponse immunitaire anti-tumorale. D’un côté, les composés ont facilité l’entrée des cellules immunitaires – cellules T et cellules tueuses naturelles – qui ont directement attaqué la tumeur et, de l’autre côté, les Tregs modifiés ont bloqué d’autres cellules immunitaires qui ont tenté d’arrêter la réponse antitumorale.

« D’autres traitements publiés semblent réduire la charge tumorale ou éliminer le cancer pendant un certain temps, mais dans la plupart des cas, il revient. Nos résultats dans des modèles animaux sont les premiers à montrer que les Tregs dépourvus de SRC-3 éradiquent les tumeurs cancéreuses établies et semblent conférer une protection durable contre les récidives », a déclaré le premier auteur, le Dr Sang Jun Han, professeur agrégé de biologie moléculaire et cellulaire et au Centre de médecine de la reproduction de Baylor. Il est également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. « Nous sommes très enthousiasmés par les résultats; Dans l’ensemble, ils justifient la poursuite de nos recherches pour traduire les résultats en un traitement anticancéreux nouveau, plus efficace et plus durable.

Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent les scientifiques principaux David M. Lonard et Cliff C. Dacso et les membres du laboratoire Prashi Jain, Yosef Gilad, Yan Xia, Nuri Sung, Mi Jin Park, Adam M. Dean, Rainer B. Lanz, Jianming Xu, tous à Baylor.

Ce travail est en partie soutenu par le financement des subventions R01HD07857, R01HD08188 et R01HD098059 des National Institutes of Health et de CoRegen, Inc.

Baylor s’est associé à CoRegen, Inc. pour commercialiser ces découvertes révolutionnaires. Tous les brevets et la propriété intellectuelle sous-jacente à ces découvertes ont été concédés sous licence à CoRegen, Inc.

Par Ana Maria Rodriguez, Ph.D.

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