Plusieurs caractéristiques du syndrome de Down peuvent être liées à une réponse immunitaire antivirale hyperactive

Nov 08, 2023

Professeur de pharmacologie, campus médical Anschutz de l’Université du Colorado

Joaquin Espinosa reçoit des fonds des National Institutes of Health, de la Global Down Syndrome Foundation et de la Anna and John J. Sie Foundation. Le Dr Espinosa a fourni des services de consultation à Elli Lily and Co. et Gilead Sciences Inc. et siège actuellement au conseil consultatif de Perha Pharmaceuticals.

Le campus médical Anschutz de l’Université du Colorado fournit un financement en tant que membre de The Conversation US.

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Les personnes atteintes du syndrome de Down, ou trisomie 21, une maladie génétique causée par une copie supplémentaire du chromosome 21 humain, ont connu une augmentation remarquable de l’espérance de vie au cours du 20ème siècle. Au début des années 1900, moins de 20% des nouveau-nés atteints du syndrome de Down ont survécu après l’âge de 5 ans. Aux États-Unis aujourd’hui, plus de 90% des bébés atteints de cette maladie vivent au-delà de 10 ans et ont une espérance de vie de près de 60 ans. Ces augmentations ont probablement été alimentées par une plus grande inclusion dans la société en général, l’arrêt de l’institutionnalisation dans les établissements psychiatriques et de meilleurs soins médicaux.

Malgré ces progrès, les personnes atteintes de trisomie 21 présentent un risque accru de nombreuses affections concomitantes, telles que les malformations cardiaques congénitales, les maladies auto-immunes, les troubles du spectre autistique et la maladie d’Alzheimer. D’autre part, les personnes atteintes du syndrome de Down ont tendance à avoir des niveaux inférieurs d’hypertension et certains types de cancers.

Comprendre comment un chromosome 21 supplémentaire provoque ces risques et ces résiliences pourrait faire progresser la compréhension collective des principales conditions médicales qui affectent également la population générale. Par exemple, le risque accru de maladie d’Alzheimer chez les adultes atteints du syndrome de Down peut s’expliquer en partie par la présence d’un gène sur le chromosome 21 qui entraîne une production excessive de protéines bêta-amyloïdes et de plaques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Dans notre recherche récemment publiée, mon équipe de recherche et moi-même avons constaté que les gènes impliqués dans le contrôle du système immunitaire sont essentiels au développement de multiples caractéristiques du syndrome de Down. Nos résultats contribuent à un nombre croissant de recherches sur le rôle important du système immunitaire dans l’apparition et la gravité de certains des effets négatifs de la trisomie 21 sur la santé, soutenant l’idée que le rétablissement de l’équilibre immunitaire pourrait aider à améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de la maladie.

Les gènes que nous avons identifiés, qui codent ce qu’on appelle les récepteurs de l’interféron, sont une partie importante de la défense antivirale du système immunitaire. Ces gènes permettent à nos cellules de reconnaître un ensemble de protéines appelées interférons, que les cellules infectées par le virus produisent pour alerter les cellules non encore infectées autour d’elles de la présence d’un virus lors d’une infection.

Bien que les interférons déclenchent une réponse immunitaire bénéfique contre les infections virales, l’hyperactivité chronique de l’interféron pourrait avoir des effets néfastes. On sait que trop de signalisation par interféron est nocif dans des conditions médicales telles que le lupus érythémateux disséminé, un groupe de troubles génétiques connus sous le nom d’interféronopathies et de COVID-19 sévère.

Notamment, quatre des six gènes du récepteur humain de l’interféron sont situés sur le chromosome 21. La plupart des gens n’ont que deux copies de chaque chromosome et n’auraient donc que deux copies de ces gènes. Parce que les personnes atteintes du syndrome de Down ont trois copies du chromosome 21, elles ont également trois copies des gènes récepteurs de l’interféron. Cela contribue à la surproduction de récepteurs d’interféron observée chez les personnes atteintes du syndrome de Down.

Notre équipe voulait savoir si cette copie supplémentaire des gènes du récepteur de l’interféron, par rapport aux quelque 200 autres gènes situés sur le chromosome 21, contribuait aux caractéristiques du syndrome de Down. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle murin du syndrome de Down. Dans ce modèle murin, une grande région de son génome qui équivaut à une grande partie du chromosome 21 humain est triplée pour reproduire de nombreuses caractéristiques du syndrome de Down.

En utilisant la technologie d’édition de gènes CRISPR, nous avons réduit le nombre de gènes récepteurs de l’interféron de trois à deux typiques, laissant tous les autres gènes triplés intacts. Nous avons constaté que la correction du nombre de gènes récepteurs de l’interféron réduisait significativement les schémas d’expression génique anormaux dans plusieurs types de tissus, à la fois pendant le développement embryonnaire et chez les souris adultes. Ces souris avaient également des réponses immunitaires plus régulées, un développement cardiaque normal, des retards de développement réduits, des performances améliorées sur les tâches de mémoire et d’apprentissage et même une morphologie plus typique du crâne et du visage.

Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent que le triplement des gènes récepteurs de l’interféron peut causer un certain nombre de traits clés du syndrome de Down.

Nos recherches indiquent que de nombreux aspects, mais pas tous, du syndrome de Down peuvent être associés à une hyperactivité de la réponse du système immunitaire à l’interféron. Il soutient également la possibilité d’utiliser des médicaments qui atténuent cette réponse pour traiter certains des effets négatifs de la trisomie 21 sur la santé.

Notre équipe mène actuellement deux essais cliniques pour tester l’innocuité et l’efficacité de l’un de ces médicaments, le tofacitinib (Xeljanz). Ce médicament appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de JAK utilisés pour traiter les conditions auto-inflammatoires. Un essai se concentre sur les affections cutanées auto-immunes plus fréquentes dans le syndrome de Down. Le deuxième essai se concentre sur le trouble de régression du syndrome de Down, ou DSRD, une affection neurologique rare mais dévastatrice qui peut entraîner une perte de la parole, des troubles du sommeil, des difficultés à bouger et des hallucinations. Il existe des preuves qui suggèrent qu’un sous-ensemble de cas de DSRD peut être causé par une dysrégulation immunitaire affectant le cerveau.

Les résultats de notre étude appuient également une enquête plus approfondie sur les effets de l’hyperactivité de l’interféron sur le développement fœtal en général. Deux des traits clés du syndrome de Down que nous avons trouvés ont été affectés par le triplement des récepteurs de l’interféron – cardiopathie congénitale et forme du crâne et du visage – se développent in utero.

Bien que nos recherches soient prometteuses sur le potentiel des inhibiteurs de JAK et d’autres médicaments qui modulent le système immunitaire pour améliorer les résultats de santé dans le syndrome de Down, d’autres recherches chez les personnes sont nécessaires pour déterminer leur innocuité et leur efficacité.